Lola Ponce nasce nel 1982 a Capitán Bermúdez, una cittadina facente parte della Grande Rosario, in Argentina. Figlia di un musicista, Héctor Ponce, e con un nonno d'origini genovesi facente parte dell'Orchestra di Osvaldo Fresedo, fin da piccola dimostra uno spiccato talento ed una voce interessante. Giovanissima, partecipa ai più importanti festival del Sud America ed inizia a recitare in alcune serie televisive argentine. Abbandona anche gli studi universitari per dedicarsi completamente alla sua passione artistica.
Nel 2001 incide il suo primo album, Inalcanzable. Appena un anno dopo, nel 2002, partecipa al casting spagnolo di Notre Dame de Paris, venendo successivamente scelta da Riccardo Cocciante, produttore dell'opera, che le affida il ruolo di Esmeralda per la versione Italiana. Si trasferisce quindi in Italia per la preparazione artistica e linguistica della commedia che riscuoterà un successo senza precedenti.
Nel 2003 inizia la registrazione del disco Fearless, pubblicato un anno dopo, al quale partecipa, fra gli altri, Rick Nowels. Nel 2005 ha partecipato al Festival di Sanremo, come ospite, con il brano Sleep.
Nel 2004 pubblica I Can Do It, un singolo in inglese, supportato da un videoclip in cui danza e canta sullo sfondo delle spiagge di Rio de Janeiro.
Nel 2008, vince il Festival di Sanremo in coppia con Giò Di Tonno, (conosciuto ai tempi di Notre Dame de Paris), con la canzone Colpo di fulmine, scritta da Gianna Nannini. Con la vittoria diventa la prima e finora unica cantante straniera ad aver vinto il Festival di Sanremo (non considerando gli anni in cui ogni canzone veniva cantata due volte con due esibizioni individuali di artisti diversi).
Nel marzo 2008 esce il disco Il diario di Lola.
Il 2009 è l'anno del suo debutto cinematografico: fa parte del cast di Polvere, film del quale interpreta anche la colonna sonora, nello stesso anno recita anche nella seconda stagione della serie televisiva Butta la luna, e conduce assieme al Mago Forest la trasmissione della Gialappa's Band Mai dire Grande Fratello Show su Italia 1.
Ha debuttato ne I promessi sposi - Opera moderna su testi di Michele Guardì e musica di Pippo Flora, musical ispirato al romanzo di Alessandro Manzoni I promessi sposi.
Il 31 dicembre 2010 è l'inviata in collegamento da Roma della trasmissione di Raiuno L'anno che verrà condotta da Mara Venier e Pino Insegno.